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Chris Redfield et Léon Kennedy seront très certainement les deux héros principaux, mais un nouvel arrivant au crâne rasé et au sang précieux jouera semble-t-il un rôle important dans le scénario, porté par d'autres personnages inédits. On notera également la présence d'Ashley, fille du président des Etats-Unis introduite dans Resident Evil 4. Situé dix ans après les évènements de Raccoon City, le jeu se déroulera à plusieurs endroits du globe, dont une Chine sous la menace d'une attaque bio-terroriste.
Pour l'anecdote, le réalisateur de cet opus, Eiichiro Sasaki avait déjà dirigé les épisodes Outbreak, le producteur Yoshiaki Hirabayashi et le producteur exécutif Hiroyuki Kobayashi étant des habitués de la série. Jun Takeuchi, très impliqué sur Resident Evil 5, n'est pas en revanche pas crédité pour le moment.

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